新冠疫苗序贯加强来了！未来，我们要没完没了打疫苗吗？
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2月19日，国务院联防联控机制举行新闻发布会，会上宣布：我国已经开始新冠疫苗序贯加强免疫接种[1]。
（来源：网络）
序贯接种这个名词，看起来陌生，但意思很简单：就是你在接种完一种疫苗之后，可以选择其他技术来源的新冠疫苗作为加强针了，比如之前打了2针灭活疫苗，现在可以使用腺病毒载体疫苗或者重组蛋白疫苗作为第三针。
问题来了：为什么我们要打序贯疫苗？打完3针疫苗了，还需要打第四针吗？这样做的好处是什么？
今天就跟大家聊聊序贯接种的话题。
先说一下免疫学的一些基本概念。
我们的免疫系统分为两大部分——先天性免疫和适应性免疫（或者获得性免疫）。
后者是我们针对特定病原体产生的免疫。具体来说，就是由病原体的自然感染或接种疫苗带来的免疫力，又分为B细胞介导的体液免疫和T细胞介导的细胞免疫，前者主要产生抗体，后者主要激活T细胞清除被感染的细胞。
在接种新冠疫苗后，我们通过抗体和T细胞反应来对抗病毒感染。由于T细胞反应复杂得多，在这里我们只说抗体这一块。
高水平的中和抗体，是保护我们免遭病毒感染的重要基础。
但是这里有2个问题，也是现在我们看到新冠疫苗的保护能力下降的主要原因。
首先，如果接种了疫苗，你体内的中和抗体水平会慢慢下降；其次，在遇到新冠病毒变异毒株奥密克戎这样具有较强免疫逃逸能力的变异病毒时，中和水平更是大幅下降，预防作用也大打折扣。
这也就是为什么需要打加强针的原因。
加强针有两种形式：同源加强和异源加强（也就是序贯接种）。
前者就是你之前打了什么技术路线的疫苗，加强针还是打什么类型的疫苗；
后者是用不同技术的疫苗作为加强针，也叫序贯接种，比如之前打了科兴的灭活疫苗，后面用康希诺的腺病毒疫苗或者智飞的重组蛋白疫苗。
同源加强和序贯接种只需要选择1种即可。
也就是，新冠疫苗序贯接种不是让你打第四针，而是在我们打第三针的时候，可以有不同的选择。
在我国，大多数人接种的是灭活新冠疫苗。如果你此前已经打完3针疫苗，意味着已经完成了同源加强接种，暂时不需要再打第四针；如果你此前打了2针（完成了灭活疫苗的全程接种），在选择第三针时，可以继续打灭活疫苗，也可以打重组蛋白疫苗或腺病毒载体疫苗，也就是序贯接种。
需要注意的是，无论第三针选择什么类型的疫苗，都需要你完成全程接种满6个月、18岁以上。
由于我国目前已有超过12.3亿人完成全程接种，其中大部分接种的都是灭活疫苗，因此研究以灭活技术为基础的加强接种就显得更加重要[1]。
已有研究表明，对于灭活疫苗而言，异源接种所诱导的免疫原性比同源接种高出不少。
我们以科兴的灭活疫苗为例，看几个不同的加强针研究（这3篇内容都是发布在预印本，目前还没有经过同行评议）：
▪ 科兴公司自身做的关于第三针打科兴疫苗的研究[2]，这个研究是关于全程只打灭活新冠疫苗的同源接种，研究显示打第三针后，体内的中和抗体水平大大变高了。
▪ 康希诺公司发布的关于第三针异源接种的研究，灭活新冠疫苗异源腺病毒载体新冠疫苗[3]。
结果显示，接种三针后，接种者体内的中和抗体水平优于接种两针。其中，先后打灭活新冠疫苗/腺病毒载体新冠疫苗（即异源接种）的组，体内抗体水平优于只打灭活新冠疫苗的同源接种。
▪ 泰国科研人员发布的异源接种研究中，也是灭活新冠疫苗异源腺病毒载体新冠疫苗[4]。
研究显示，这种异源接种后，接种者体内的中和抗体水平优于全程只接种灭活疫苗的同源接种，和全程只接种腺病毒载体疫苗的同源接种效果差不多。
以上研究表明，如果前几次打了灭活疫苗，之后打另一种技术路线的疫苗，即进行异源接种，中和抗体水平更高。
在新冠病毒奥密克戎变异毒株席卷全世界的现在，面对这个免疫逃逸能力很强的变异体，异源接种同样显示出更高的免疫原性。
香港大学和香港中文大学的联合研究表明，即便是三针灭活疫苗，面对奥密克戎的中和抗体水平也是比较低的，而第三针换为mRNA疫苗作为异源加强，则可以诱导出高得多的中和抗体水平[5]。
总体而言，无论同源还是异源，第二针打完3~6个月后，接种第三针疫苗都可以将下降得比较厉害的中和抗体水平再次提升，但是异源加强的效果会更好一些。
但是第三针接种之后，抗体水平仍然会继续下降，那么有的朋友可能就会问了，难道要一针一针地打下去吗？
我们看看儿童的免疫规划疫苗，可以发现其中有不少疫苗都要打加强针。
比如百日咳、白喉、破伤风疫苗（百白破）和脊髓灰质炎疫苗，这些疫苗的接种贯穿了我们整个幼儿时期。按照现行的免疫规划，这两种疫苗在5岁之前都需要接种4剂次。
流感疫苗甚至是每年都需要接种的。
无论麻疹疫苗、新冠疫苗还是流感疫苗，几乎所有的疫苗在接种之后，抗体水平都是在逐渐下降的，有的降得快，有的降得慢；有些虽然下降但始终能维持在保护阈值以上，有些则不然。
对于潜伏期比较短的病毒，免疫记忆可能无法保护我们避免感染，也无法通过疫苗接种达到持久保护的目的，所以我们的解决办法是不断进行加强接种，使得抗体水平始终维持在保护阈值之上。
而根据目前其他国家加强针的初步结果，加强针接种后，对预防住院和死亡的保护力可能是强大而持久的[6]。
加强接种让记忆B细胞有时间进一步完善，可以增加抗体的多样性，也可以维持更长的疫苗保护效果。
将来新冠疫苗是否要每年都接种，目前并没有准确答案，这需要看接下来疫情的发展形势。
有一些人开始怀疑疫苗的效果——在新冠大流行期间，疫苗真的可以保护我们吗？
关于这个问题，目前所有关于新冠疫苗应用效果的真实世界研究给出的答案都是——YES！
美国CDC的数据：65岁以下人群完全接种的话，降低了超过20倍的住院风险，65岁以上降低了13倍[7]。
不仅仅是成年人，新冠疫苗对儿童的保护效果甚至更好。
智利前段时间，公布了智利200万名6~16岁儿童和青少年的真实世界保护力数据（辉瑞对应的是12~16岁组，科兴对应的是6~11岁组），两种疫苗在各自的年龄段预防住院的有效率分别为94.6%和87.6%，都展现出了非常好的保护效果[9]。
疫苗是我们对抗新冠疫情最重要的武器之一，它大幅降低了感染之后发生重症以及死亡的风险。
将来是否需要每年接种加强针，还需要看疫情的变化情况。
异源加强接种展示出了更强的保护力，也许会成为将来疫苗接种的重要策略。
审稿专家：
卢学新
中国疾控中心病毒病预防控制研究所助理研究员、免疫学博士
罗天明
北京大学基础医学院博士后
参考文献
[1]央视新闻. 疫情扩散风险持续存在！各地疫情最新研判https://mp.weixin.qq.com/s/Zyhgk8UWu4oFYevEtYgNPA.2022.02.19
[2]Kang Wang, Yunlong Cao,et al.A third dose of inactivated vaccine augments the potency, breadth, and duration of anamnestic responses against SARS-CoV-2.medRxiv 2021.09.02.
[3]Jingxin Li, Lihua Hou, Xiling Guo,et al.Heterologous prime-boost immunization with CoronaVac and Convidecia.medRxiv 2021.09.03.
[4]Ritthideach Yorsaeng, Preeyaporn Vichaiwattana,et al.Immune response elicited from heterologous SARS-CoV-2 vaccination: Sinovac (CoronaVac) followed by AstraZeneca (Vaxzevria).medRxiv 2021.09.01.
[5]HKUMed-CU Medicine joint study finds that third dose of Comirnaty
has better protection from COVID-19 variant Omicron. https://www.hku.hk/press/press-releases/detail/23804.html. 23 Dec 2021
[6]Hiam Chemaitelly, Houssein H. et al.
Duration of protection of BNT162b2 and mRNA-1273 COVID-19 vaccines against symptomatic SARS-CoV-2 Omicron infection in Qatar.medRxiv 2022.02.07.
[7]https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/pdfs/mm7104e2-h.pdf
[8]https://www.latercera.com/que-pasa/noticia/estudio-realizado-en-chile-revela-que-las-vacunas-contra-el-covid-en-ninos-y-adolescentes-tienen-una-efectividad-de-hasta-el-946-para-prevenir-hospitalizaciones/2N2OXR5HUBG7HINS3YA6LIFTOU/
编辑：张小乙、郭倩、叶正兴
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